无化疗 套细胞淋巴瘤
年轻（≤65岁）套细胞淋巴瘤患者的标准治疗包括强化治疗方案（利妥昔单抗-蒽环类药物-阿糖胞苷为基础）联合/不联合auto-HSCT和利妥昔单抗维持治疗，其CR率高达61–89%，但仍有一部分患者可复发，3年PFS率为60-85%，并且此方案也存在不可忽视的不良事件，如骨髓抑制、住院、毒性、死亡、感染以及继发白血病和其他癌症风险。
而BTK抑制剂伊布替尼代表了复发或难治性套细胞淋巴瘤患者治疗的突破，表现出令人印象深刻的疗效。那么问题来了，伊布替尼在套细胞淋巴瘤一线诱导治疗中的价值如何？
近期LANCET ONCOLOGY杂志报道了一项研究者发起的、单中心、单臂、II期WINDOW-1研究，结果发现伊布替尼联合利妥昔单抗诱导治疗≤65岁年轻、初治套细胞淋巴瘤的ORR达98%，CR为87%；3年PFS和OS率分别为79%和95%。因此作者认为伊布替尼联合利妥昔单抗作为无化疗诱导方案，对于年轻套细胞淋巴瘤患者可以带来与标准免疫化疗联合HSCT一致的高缓解率，性。并且研究还在无化疗诱导后给予短期的R-HCVAD和甲氨蝶呤+阿糖胞苷化疗方案交替巩固，总的来说，这一诱导+巩固方案治疗一线的年轻套细胞淋巴瘤患者是可行且高效的。
研究设计
本研究的给药设计比较复杂
研究结果
本研究共纳入131例患者，根据生物学MIPI评分，其中36%为高危、33%为中危、31%为低危。其他方面，Ki-67高危 (≥30%)比例为58/117（50%），侵袭性套细胞淋巴瘤（母细胞样或多形性）15/127（11%），TP53突变11/34（32%）。其他基线特征详见下表
中位随访42个月，共有6例患者死亡，其中一例原因未知，5例进展；6例死亡中，仅1例CNS复发。
A期中位治疗周期数为7，B期中位治疗4周期。有11例患者因各种原因未进入B期。A期有2例患者不适合评估，最终评估缓解患者数129例。
A期（伊布替尼+利妥昔单抗）部分中，131例中129例缓解，ORR高达98%，其中CR为87%，PR为11%。中位至CR5个月。此外，最佳缓解患者中75%（86/115）流式阴性。事后分析发现，A期可评估患者中，Ki-67高危(≥30%)和低危(30%)患者的缓解率一致(ORR57/58 [98%] vs 59/59 [100%] ; p=0.31;CR率 49/58 [84%] vs 54/59 [92%]; p=0.24)，并且母细胞样/多形性亚型与经典套细胞淋巴瘤的缓解率也相似(ORR 15/15 [99%] vs 110 /112[98%]; p=0.60; CR率14/15 [93%] vs 96/112 [92%];p=0.41)；TP53状态对缓解的影响有所不同，TP53突变或不突变不影响患者ORR(TP53突变10/11 [91%] vs 未突变23/23 [100%] 23/23;p=0.14)，但TP53突变亚组的CR率明显低于未突变(6/11 [55%] vs 21/23 [91%]; p=0.046)。
A，有114/130例（88%）处于CR状态。后续B期部分的ORR为90%，其中CR为89%。
中位随访42个月，中位PFS和OS均未达到，3年PFS和OS率分别为79%和95%，5年PFS和OS率分别为67%和95%。
中。Ki-67≥30%较30%患者进展风险更高（P=0.017），如果选择Ki-67≥50%（MD安德森癌症中心的高危界值）作为阈值，则高危患者进展风险明显更高（P=0.0011），其他高危因素也是如此，包括母细胞样/多形性套细胞淋巴瘤(p=0.0013), 高危MIPI (p=0.0041)和复杂染色体核型 (p=0.041)。
值得注意的是，本研究进展后，伊布替尼或伊布替尼联合利妥昔单抗挽救治疗ORR仍可达67%-100%。
讨论
本研究在131例初治年轻套细胞淋巴患者中证实，伊布替尼+利妥昔单抗诱导后给予短期R-HCVAD和甲氨蝶呤-阿糖胞苷交替巩固的ORR可达90%，其中CR为89%。尤其值得注意的是，伊布替尼+利妥昔单抗诱导的ORR高达98%，其中CR达87%。并且进展后BTK抑制剂伴或不伴利妥昔单抗再激发仍有反应。
然而，即使缓解率喜人，高危亚组（母细胞样或多形性套细胞淋巴瘤、TP53突变、复杂染色体核型、诱导后未CR和Ki-67≥30%)患者的进展风险仍较高。此外本研究中未给予CNS预防，但仅有1例CNS复发。
基于本研究，作者认为中/低危套细胞淋巴瘤患者更适合一线无化疗策略。
本研究的缓解率与既往大剂量阿糖胞苷为基础诱导（94%-100%）一致，PFS也与HSCT后利妥昔单抗维持一致，为年轻套细胞淋巴瘤患者提供了一个新的治疗选择，但从化疗转为无化疗仍需谨慎，期待更多的数据指导。
当然，LANCET ONCOLOGY同期发表的评论认为该试验存在局限性：研究人群主要为低危(80%)，这可能影响结果；治疗方案没有包括维持期（在一线治疗后利妥昔单抗维持治疗具有总生存期优势，另一项随机3期试验也显示自体HSCT后来那度胺维持治疗的获益）。即使如此，考虑到WINDOW-1试验中伊布替尼-利妥昔单抗诱导治疗的完全缓解率较高，对于特定的套细胞淋巴瘤患者，完全无化疗一线治疗可能是一种合理的选择。WINDOW-1研究结合了新出现的针对基线风险因素和缓解情况的动态调整治疗概念，为新诊断的套细胞淋巴瘤未来减少化疗奠定了基础，尤其是对于中/低危疾病患者，但强化免疫化疗方案联合/不联合自体HSCT，随后利妥昔单抗维持治疗仍是年轻、未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的标准治疗。
参考文献
1. Ibrutinib–rituximab followed by R-HCVAD as frontline treatment for young patients (≤65 years) with mantle cell lymphoma (WINDOW-1): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol . 2022 Jan 21;S1470-2045(21)00638-0
2. Frontline chemotherapy-free induction for mantle cell lymphoma. Lancet Oncol . 2022 Jan 21;S1470-2045(21)00721-X
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